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背景
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种最常见、潜在致死性的先天性疾病，AATD相关肺和肝病是发病率和死亡率的主要驱动因素。编码α-1抗胰蛋白酶(AAT)的SERPINA1基因突变导致蛋白毒性肝损伤功能增强，而血流中AAT缺乏促进了慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿的发生。
简介
年2月25日，来自医院的PavelStrnad及其团队在Gut(IF:19.)杂志上发表名为Hepatobiliaryphenotypesofadultswithalpha-1antitrypsindeficiency的研究[1]。
主要结果
英国生物样本库(Biobank)中AATD受试者的肺相关和肝相关参数(队列1)
名符合条件的英国生物样本库参与者包括名Pi*ZZ、名Pi*SZ、名Pi*SS和名Pi*MZ(图1A)。所有分组均显示出相似的年龄和性别分布，以及大致相当的低或中度酒精消耗量。虽然糖尿病并不常见，但与非携带者相比，在Pi*ZZ受试者中较少见。正如预期，尽管吸烟量最低，但与所有其他基因型相比，Pi*ZZ个体的FEV1/FVC比值显著较低。FEV1/FVC70%的个体百分比在pi*zz参与者中最高，但在pi*sz个体中也显著高于非携带者。在肝脏相关血液参数方面，与非携带者相比，所有分析的AATD基因型的平均丙氨酸氨基转移酶(ALT)值显著升高(图2A)。Pi*MZ和Pi*SZ受试者的AST值高于非携带者；然而，Pi*ZZ个体的AST值显著高于任何其他评估的AATD亚组(图2B)。
图1.分析队列概述
图2.与非携带者相比，Pi*Z变体(Pi*MZ)杂合、Pi*S变体(Pi*SS)纯合、Pi*S和Pi*Z(Pi*SZ)均杂合以及Pi*Z变体(Pi*ZZ)纯合个体的肝脏相关参数(队列1)
在研究最少的基因型Pi*SS和Pi*SZ中，男性、年龄50岁和吸烟与%FEV1/FVC下降率较高相关(图4)。关于转氨酶，BMI30kg/m2或糖尿病的存在增加了显示升高值的机会。50岁与AST升高有关，但与ALT值无关(图4)。
图4.不同亚群中出现Tiffeneau指数降低、AST升高或ALT升高的Pi*SS和Pi*SZ受试者比率(队列1)
英国生物样本库中AATD受试者的肺相关和肝相关诊断(队列1)
在肺相关ICD编码方面，Pi*ZZ参与者中COPD和肺气肿的诊断浓度比非携带者高20倍。这在Pi*SS和Pi*SZ受试者中并不常见，而更常见的Pi*MZ个体表现为肺气肿的中度增加(图5)。与之前的一篇报道一致，19种胆结石疾病在Pi*MZ携带者中比在非携带者中富集，但在其他AATD基因型中均未富集。与非携带者相比，诊断为肝纤维化/肝硬化的情况在Pi*ZZ个体中常见20倍，但在Pi*SZ受试者中显著富集，在Pi*MZ受试者中中度富集(图5)。
图5.Pi*Z型杂合子或纯合子(Pi*MZ/Pi*ZZ)、Pi*S型纯合子(Pi*SS)以及Pi*S和Pi*Z型杂合子(Pi*SZ)个体中ICD10诊断比值比(队列1)
结论及展望
在一个基于社区的大型生物样本库和一个多国队列中，Pi*SZ基因型受试者明显更易患肝纤维化，且似乎更易患原发性肝癌。与典型的严重AATD基因型Pi*ZZ相比，Pi*SZ基因型导致中度肝胆表型，而Pi*SS似乎没有主要的肝胆后果。我们的研究确定了与主要AATD基因型相关的肝风险。这些数据以及个人情况/易感性因素应指导AATD患者的咨询和管理。观察到的与原发性肝癌的相关性应该促进对AATD病患者的肝病学监测，并促进表征肝纤维化和恶性肿瘤发展的纵向研究。
原文链接
